У 1929 р. в Проскурові (нині – Хмельницький) була організована перша установа музейного типу – музей санітарної культури, що мав чотири відділи (антропологічний, санітарно-гігієнічний, мисливський і сільськогосподарський), до яких у 1930 р. додався ще один – краєзнавчий. Всі відділи були розміщені у різних частинах міста, а на початку 1930-х років музей отримав окрему одноповерхову будівлю на вул. Грушевського,66.
У 1933 році відділ краєзнавства відокремився від музею санітарної культури в самостійну установу – Проскурівський краєзнавчий музей, де у 1937-38 роках були створені два відділи – історичний та природознавчий.
У квітні 1941 року, коли Проскурів став адміністративним центром Кам’янець-Подільської області, музей отримав статус обласного із відповідною зміною назви – Кам’янець-Подільський обласний краєзнавчий музей.
Під час нацистської окупації 1941-44 років музей не працював та втратив частину колекції, хоча у 1941-42 роках окупаційна влада заявляла про наміри відкрити заклад.
У січні 1954 року Проскурів був перейменований на Хмельницький, Кам’янець-Подільська область – на Хмельницьку, отож, музей змінив назву на Хмельницький обласний краєзнавчий музей. У 1955 році музею надали будівлю на вул. Соборній,38, де обладнали 15 експозиційних залів з історії та природи краю.
У 1971 році приміщення на Соборній, 38 визнали аварійним, музей закрили для відвідувачів. Значну частину фондів перевезли на тимчасове збереження до Меджибізького замку-фортеці, де були розгорнуті експозиції з історії краю. У 1975 р. у північному корпусі замку відкрилась виставка живопису, графіки і скульптури, й того ж року був створений Меджибізький відділ Хмельницького обласного краєзнавчого музею.
У 1986 році Хмельницькому обласному краєзнавчому музею надали приміщення у м. Хмельницькому на вул. Подільській, 12. Протягом року до нього повернули із Меджибожа фонди, а з 1987 р. відкрили перші стаціонарні виставки.
У 1971-1993 роках до структури Хмельницького обласного краєзнавчого музею були приєднані на правах відділів 10 музеїв Хмельницької області (Волочиський, Дунаєвецький, Шепетівський, Летичівський, Славутський, Старокостянтинівський, музей-садиба Самчики Старокостянтинівського району, історико-етнографічний відділ в смт Меджибіж Летичівського району, літературно-меморіальний музей Анни Ахматової в с. Слобідка-Шелехівська Деражнянського району, музей «Музей письменника О. Купріна та літераторів Хмельниччини» у Хмельницькому), які після 1996 р. набули статусу юридичних осіб.
На сьогодні Хмельницький обласний краєзнавчий музей складається з таких відділів: фонди, науково-методичний, природи, історії, інформації та маркетингу. Щорічно в середньому різноманітними видами заходів музей обслуговує до 70 тисяч відвідувачів. Фондова колекція сягає понад 84 тисячі одиниць збереження основного та науково-допоміжного фондів. Археологічна колекція складає близько семи тисяч предметів, серед яких – унікальні скарби ювелірних виробів Болохівської землі Київської Русі. Чисельна колекція нумізматики та боністики включає вісім скарбів середньовічних монет, грошові знаки різних часів, різноманітні іноземні та вітчизняні нагороди. Зберігаються в музеї старовинна зброя, подільська кераміка та полонський фарфор, ікони, документи та предмети з історії краю. Вражає колекція сучасної зброї, яка вважається однією з найкращих в Україні. Велику цінність має етнографічна колекція музею. Цікавими є фонди природи краю, які презентують предмети кінця ХІХ – початку ХХ століть. Музейна бібліотека налічує близько трьох тисяч видань ХІХ – ХХ століть.
Надзвичайно високий науковий потенціал працівників музею, який виплекав чимало відомих дослідників краю. Музей виступає осередком краєзнавчої та музеєзнавчої роботи на Хмельниччині, видає наукову та краєзнавчу літературу, організовує науково-дослідні форуми, є провідним методичним центром для громадських музеїв області.
